1．胆汁関連トランスポーターに関する研究
（Kagawa T. Hepatobiliary transport of bile acids. In “Bile Acids in Gastroenterology: Basic and Clinical”, 2017, pp. 9-25）
胆汁中には胆汁酸、ビリルビン、リン脂質、コレステロールなどが含まれていますが、中でも胆汁酸は胆汁分泌のdriving forceです。胆汁酸は肝臓でコレステロールから合成され、胆汁酸トランスポーター（BSEP、ABCB11)により毛細胆管に排出されます。胆管を通って、一旦、胆嚢に貯蔵されたのち、食事に刺激で胆嚢が収縮すると、十二指腸に排出されます。小腸で脂肪や脂溶性ビタミンの吸収に関与した後、そのほとんどは回腸末端で再吸収され、門脈を通って肝臓に戻り、NTCPやOATPにより肝細胞に取り込まれます（腸肝循環）。細胞内の胆汁酸濃度はFXRやFGF19などを介したnegative feedback機構により厳密にコントロールされています。
胆汁中には胆汁酸、ビリルビン、リン脂質、コレステロールなどが含まれていますが、中でも胆汁酸は胆汁分泌のdriving forceです。胆汁酸は肝臓でコレステロールから合成され、胆汁酸トランスポーター（BSEP、ABCB11)により毛細胆管に排出されます。胆管を通って、一旦、胆嚢に貯蔵されたのち、食事に刺激で胆嚢が収縮すると、十二指腸に排出されます。小腸で脂肪や脂溶性ビタミンの吸収に関与した後、そのほとんどは回腸末端で再吸収され、門脈を通って肝臓に戻り、NTCPやOATPにより肝細胞に取り込まれます（腸肝循環）。細胞内の胆汁酸濃度はFXRやFGF19などを介したnegative feedback機構により厳密にコントロールされています。
（1）BSEP（bile salt export pump, ABCB11)
BSEPは肝細胞の毛細胆管膜に局在し、胆汁酸を毛細胆管に排出するトランスポーターです。BSEPの遺伝子異常により先天性胆汁うっ滞症（PFIC2、BRIC2）が発症することが知られています。我々は以前からBSEPの生化学的解析を行っており、BSEPの機能発現に糖鎖修飾が必須であること（Mochizuki K, et al. AJP 2007)、BSEPの遺伝子異常と表現型との関連（Kagawa T, et al. AJP 2008)、ウルソデオキシコール酸のBSEPへの作用（Kagawa T, et al. J Gastroenterol 2014)について報告してきました。また、薬物性肝障害におけるBSEPの遺伝子異常についても報告しました（Kagawa T, et al. Drug Metab Dispos 2015)。
（2）OATP1B1, OATP1B3（organic anion transporting peptide, SLCO1B1, SLCO1B3)
OATP1B1, OATP1Bは肝細胞の類洞側に局在し、ビリルビンや胆汁酸、さらに様々な薬物の取り込みに関与しています。OATP1B1, OATP1B3の両方の遺伝子異常により、体質性黄疸の一つであるRotor症候群が発症することが報告されました。我々は日本のRotor症候群患者において遺伝子異常を行い、日本人特有の遺伝子変異を見いだしました（Kagawa T, et al. Hum Mutat 2015）。さらに、これまで原因不明であったICG排泄異常症がOATP1B3の変異により発症することを報告しました（Kagawa T, et al. Hepatology 2017)。
現在、最も興味を持っているのは薬物性肝障害などによっておこる胆汁うっ滞症の発症機序をあきらかにすることであり、様々な方向から解析しています。また、BSEPの胆汁排泄能を上昇させる薬物のスクリーニングしており、胆汁うっ滞症の治療薬開発を目指しています。
1．胆汁関連トランスポーターに関する研究
（Kagawa T. Hepatobiliary transport of bile acids. In “Bile Acids in Gastroenterology: Basic and Clinical”, 2017, pp. 9-25）
1．胆汁関連トランスポーターに関する研究
（Kagawa T. Hepatobiliary transport of bile acids. In “Bile Acids in Gastroenterology: Basic and Clinical”, 2017, pp. 9-25）
1．胆汁関連トランスポーターに関する研究
（Kagawa T. Hepatobiliary transport of bile acids. In “Bile Acids in Gastroenterology: Basic and Clinical”, 2017, pp. 9-25）
多発肝嚢胞は肝臓の10個以上の嚢胞が生じる疾患です。嚢胞が巨大化し、血管、胆管、周囲の臓器などを圧迫して様々な症状をおこすことがあります。本疾患は ciliopathyの一種で有り、cilia（繊毛）に関連する蛋白の遺伝子異常で発症することが報告されていますが、日本を含むアジアでは原因遺伝子が不明な症例が多く存在します。我々は全国の共同研究者と症例を集積し、遺伝子解析を行うとともに、iPS細胞を用いて嚢胞が巨大化するメカニズムについて研究しています。
多発肝嚢胞は肝臓の10個以上の嚢胞が生じる疾患です。嚢胞が巨大化し、血管、胆管、周囲の臓器などを圧迫して様々な症状をおこすことがあります。本疾患は ciliopathyの一種で有り、cilia（繊毛）に関連する蛋白の遺伝子異常で発症することが報告されていますが、日本を含むアジアでは原因遺伝子が不明な症例が多く存在します。我々は全国の共同研究者と症例を集積し、遺伝子解析を行うとともに、iPS細胞を用いて嚢胞が巨大化するメカニズムについて研究しています。
多発肝嚢胞は肝臓の10個以上の嚢胞が生じる疾患です。嚢胞が巨大化し、血管、胆管、周囲の臓器などを圧迫して様々な症状をおこすことがあります。本疾患は ciliopathyの一種で有り、cilia（繊毛）に関連する蛋白の遺伝子異常で発症することが報告されていますが、日本を含むアジアでは原因遺伝子が不明な症例が多く存在します。我々は全国の共同研究者と症例を集積し、遺伝子解析を行うとともに、iPS細胞を用いて嚢胞が巨大化するメカニズムについて研究しています。